西湖大学今日Cell：细菌钻进癌细胞，狼狈为奸促转移！ | 热心肠日报

今天是第2137期日报。

西湖大学Cell突破：瘤内菌群可促进乳腺癌转移

Cell[IF:41.582]

① 自发乳腺癌小鼠模型的乳腺肿瘤内含有活菌群，位于肿瘤细胞内；② 用不同的抗生素和给药途径处理小鼠，发现耗竭肠道菌群可抑制乳腺肿瘤生长，而耗竭瘤内菌群不影响原发瘤生长，但减少了肺转移；③ 肿瘤细胞携带菌群经循环系统转移并定植于远端器官，特定瘤内细菌入侵肿瘤细胞后促进其转移；④ 机制上，瘤内细菌调节其宿主细胞的肌动蛋白细胞骨架，助肿瘤细胞抵抗循环系统中的流体剪切应力，促进其存活；⑤ 乳腺癌患者的瘤内菌群与小鼠相似。

Tumor-resident intracellular microbiota promotes metastatic colonization in breast cancer
04-07, doi: 10.1016/j.cell.2022.02.027

【主编评语】近期研究表明，肿瘤内存在有活性的菌群，然而这些菌群在肿瘤内有什么作用，目前尚不清楚。西湖大学蔡尚团队在Cell发表的一项最新研究，在这一问题的研究上取得了突破。他们通过对自发乳腺癌小鼠模型进行详尽的实验首次表明，肿瘤内驻留的胞内细菌作为肿瘤的组成成分，在促进癌症转移上有关键作用。这些细菌能通过调节细胞骨架，来帮助肿瘤细胞在循环系统内存活，从而促进肿瘤转移。这些发现揭示了肿瘤转移的新机制，提示瘤内菌群或能作为预防癌症转移的早期干预靶点。（@mildbreeze）

国内团队：肠道菌群促进肠干细胞自我更新的新机制

Cell Research[IF:25.617]

① 肠道菌群通过促进肠血清素能神经元分泌5-羟色胺（5-HT），促进Lgr5+肠干细胞（ISC）的自我更新和功能；② 肠道菌群代谢物戊酸通过阻断抑制基因转录的NuRD复合物与色氨酸羟化酶2（Tph2）启动子的结合，来促进肠血清素能神经元表达Tph2，进而生成5-HT；③ 5-HT通过其受体HTR2A/3A，激活表达前列腺素E2（PGE2）的巨噬细胞亚群产生PEG2；④ PEG2通过结合ISC上的EP1/EP4受体，促进Wnt/β-catenin信号活化，进而促进ISC自我更新。

Gut microbiota drives macrophage-dependent self-renewal of intestinal stem cells via niche enteric serotonergic neurons
04-04, doi: 10.1038/s41422-022-00645-7

【主编评语】肠道菌群参与对肠道干细胞（ISC）的调节。Cell Research近期发表来自中科院生物物理所范祖森、田勇团队的研究，揭示了肠道菌群调控ISC的一种新机制。研究发现，肠道菌群通过其代谢物戊酸，促进肠神经元产生5-羟色胺，5-羟色胺驱动巨噬细胞表达前列腺素E2，进而活化ISC的Wnt/β-catenin信号通路，促进ISC的自我更新。（@mildbreeze）

肠胶质细胞如何调节肠道运动？

Journal of Clinical Investigation[IF:14.808]

① 溶血磷脂酸受体LPAR1在人和小鼠肠道肌间胶质细胞高表达，非大部分肌间神经元；② LPAR1的活化驱动胶质细胞Ca2+反应，影响运动回路神经元，且在肠神经系统呈现性别特异性和浓度依赖性；③ LPAR1可能通过胶质细胞促炎作用，降低结肠运动复合体活性，来减少肠道蠕动；④ 体内阻断LPAR1会减弱小鼠的胃肠运动，并产生肠神经和胶质病变；⑤ 临床数据显示，慢性假性肠梗阻病人回肠和结肠中的胶质细胞LPAR1表达降低。

LPAR1 regulates enteric nervous system function through glial signaling and contributes to chronic intestinal pseudo-obstruction
02-15, doi: 10.1172/JCI149464

【主编评语】肠胶质细胞是肠神经系统的重要组成部分，肠神经系统在调控肠道运动上有关键作用。然而，肠胶质细胞在肠道运动相关疾病中的作用和机制仍待阐释。Journal of Clinical Investigation发表的这项研究表明，肠胶质细胞的LPAR1信号，通过调节肠胶质细胞的功能，影响肠肌间神经元活动，进而调控肠道运动。肠胶质细胞LPAR1信号的缺陷，可能参与了慢性假性肠梗阻的疾病发生。（@mildbreeze）

肠神经系统塑造肠道菌群的新方式：调节肠腔pH

PLoS Pathogens[IF:6.823]

① 使用野生型、无菌、sox10突变体斑马鱼模型探究肠神经系统（ENS）在维持肠道健康中的作用；② ENS缺失的斑马鱼（sox10突变体）中，肠道转运速率减慢，肠道通透性增加（肠道紧密连接改变），肠腔pH降低，这些独立于菌群诱导的炎症；③ 较低的肠腔pH促进了菌群失调，以致病菌霍乱弧菌扩张为特征，促进了肠道炎症；④ 用药物纠正sox10突变体的肠腔低pH可恢复菌群平衡、防止肠道炎症，而用药物降低野生型鱼的肠腔pH使致病菌增多、肠道炎症增加。

Enteric nervous system modulation of luminal pH modifies the microbial environment to promote intestinal health
02-10, doi: 10.1371/journal.ppat.1009989

【主编评语】肠神经系统对于肠道健康至关重要，其作用之一是调节肠道菌群。PLoS Pathogens发表的这项研究发现，肠神经系统通过调控肠腔pH，来塑造肠道菌群，调节肠道炎症。（@mildbreeze）

超12万人数据揭示，特定饮食模式或增加2型糖尿病风险

Diabetes Care[IF:19.112]

① 对120,343名受试者进行8.4年随访，至少进行两次24小时饮食评估，期间共发生2878例2型糖尿病；② 鉴定出两种饮食模式（DP1与DP2），可共同解释63%的四种营养素（能量密度、糖、饱和脂肪、纤维）摄入差异；③ DP1的特点是巧克力、糖果、黄油、低纤维面包、糖和果酱的摄入量高，水果和蔬菜的摄入量低，与2型糖尿病风险呈线性正相关；④ DP2的特点是含糖饮料、果汁、蔗糖和果酱摄入量高，高脂肪奶酪和黄油摄入量低，与2型糖尿病风险无显著关联。

Associations Between Dietary Patterns and Incident Type 2 Diabetes: Prospective Cohort Study of 120,343 UK Biobank Participants
03-17, doi: 10.2337/dc21-2258

【主编评语】Diabetes Care上发表的一项前瞻性队列研究结果，对超过12万名受试者进行10年左右的随访后发现，巧克力、糖果、黄油及低纤维面包的高摄入，以及水果及蔬菜的低摄入，与较高的2型糖尿病风险相关。（@aluba）

郑钜圣+张兵：肠道菌群或能预测未来的糖尿病风险

Diabetologia[IF:10.122]

① 纳入我国南方和北方多个地区的2772名无糖尿病（T2D）成年人，检测基线肠道菌群，随访3年；② 南/北方人群有不同的肠道菌群特征，其差异与饮食有关，尤其是主食类型；③ 随访期间有123例新发T2D，25个肠道菌属与血糖特征呈前瞻性关联；④ 基于这些菌属建立健康微生物组指数HMI，其与新发T2D风险负相关，且不受地域、年龄、BMI等因素的影响；⑤ 横断面分析表明，有利于血糖控制的多个菌属与健康饮食习惯（吃较多的蔬菜、水果、鱼和坚果）相关。

Association of gut microbiota with glycaemic traits and incident type 2 diabetes, and modulation by habitual diet: a population-based longitudinal cohort study in Chinese adults
03-31, doi: 10.1007/s00125-022-05687-5

【主编评语】肠道菌群与2型糖尿病（T2D）之间存在密切关联，但尚不清楚肠道菌群能否用于预测未来新发T2D的风险。近期，西湖大学郑钜圣团队与中国疾病预防控制中心营养与健康所张兵团队合作，在Diabetologia发表研究，分析了我国多个地区近2800名成年人的肠道菌群和随访数据，鉴定出能前瞻性预测新发T2D风险的肠道菌群特征，并揭示了这些菌群特征与饮食和生活方式的关联。这些发现强调了肠道菌群作为T2D标志物和早期预防靶点的潜力。（@mildbreeze）

坚持健康饮食，可削弱不健康代谢物与糖尿病的关联

Diabetologia[IF:10.122]

① 纳入2842名无糖尿病、心血管疾病和癌症的美国西班牙/拉美裔成人，平均随访6年，发生207例糖尿病；② 鉴定出与3种推荐饮食模式评分（替代地中海饮食、健康饮食指数和健康的植物性饮食指数）呈负相关的8种代谢物（甘露糖、γ/β-生育酚、N1-甲基肌苷、吡咯啉（pyrraline）和4种氨基酸）；③ 这些代谢物与多种心血管代谢风险特征相关，尤其是胰岛素抵抗；④ 基于这些代谢物的评分与糖尿病风险升高相关，坚持3种推荐饮食模式可削弱这种关联。

Healthful eating patterns, serum metabolite profile and risk of diabetes in a population-based prospective study of US Hispanics/Latinos
03-31, doi: 10.1007/s00125-022-05690-w

【主编评语】Diabetologia发表的这项基于美国西班牙/拉美裔人群的前瞻性研究，发现了与健康饮食呈负相关的8种代谢物。这些代谢物与糖尿病风险正相关，但遵循健康饮食模式可削弱甚至消除这种关联。这些发现再次强调了健康饮食对于预防糖尿病的关键作用，并为相关饮食干预提供了潜在的代谢物靶点。（@mildbreeze）

降低饮食的n-6/n-3脂肪酸比例，如何改善高胰岛素血症

Diabetes, Obesity and Metabolism[IF:6.577]

① 对17名青年肥胖患者进行12周的低n-6/n-3多不饱和脂肪酸比率饮食干预以探究改善高胰岛素血症的机制；② 干预后空腹和口服葡萄糖耐量试验期间胰岛素清除率增加，胰岛素分泌能力及胰岛β细胞功能无变化；③ 干预引起的胰岛素清除率变化与胰岛素敏感性和β细胞葡萄糖敏感性的变化正相关，与肝脏脂肪变化无关；④ 胰岛素清除率改善大的受试者入组时代谢特征较差，干预后受益最多；⑤ 干预改善高胰岛素血症与体重减轻、葡萄糖浓度和胰岛素分泌无关。

A low n-6 to n-3 polyunsaturated fatty acid ratio diet improves hyperinsulinemia by restoring insulin clearance in obese youth
03-17, doi: 10.1111/dom.14695

【主编评语】这是近期发表在Diabetes, Obesity and Metabolism上的一份工作。作者通过对17名肥胖青年患者进行低n-6/n-3多不饱和脂肪酸比率饮食干预以探究其改善高胰岛素血症的机制。临床数据显示干预仅影响空腹和口服葡萄糖耐量试验期间胰岛素清除率的增加，这种变化与胰岛素敏感性和β细胞葡萄糖敏感性的变化呈正相关，高胰岛素血症的改善仅与胰岛素清除率增加相关，与体重减轻、葡萄糖浓度和胰岛素分泌均无关。（@Johnson）

iMeta：宁康等综述用于蛋白质结构预测的宏基因组定量分析

iMeta[IF:N/A]

① 利用宏基因组补充蛋白质的同源序列对其三维结构预测有益；② 宏基因组利用效率揭示了来自不同生态位数据的蛋白质同源序列数量的差异；③ 边际效应模型建立了蛋白质同源序列和宏基因组数据来源生态位之间的关系；④ 对于挖掘同源序列，靶向方法优于非靶向方法，当前的宏基因组数据不足以支撑预测Pfam数据库中所有蛋白质结构；⑤ 本研究发掘了宏基因组数据背后复杂的生态和进化规律，靶向方法可以高效地挖掘同源序列和预测蛋白质3D结构。

How much metagenome data is needed for protein structure prediction: The advantages of targeted approach from the ecological and evolutionary perspectives
03-06, doi: 10.1002/imt2.9

【主编评语】华中科大宁康团队近期在iMeta发表综述文章。在本研究中，作者专注于定量的分析宏基因组数据中蕴含的菌群生态和进化模式，解码这些模式与蛋白质结构的复杂关系，并研究如何有效地利用这些模式来提高蛋白质结构预测的效率和准确性。作者从生态和进化模式角度出发，解码了宏基因组数据与蛋白质结构的复杂关系，并在宏基因组数据中发现了可用于高效补充蛋白质同源序列的靶向方法。本研究在有效利用宏基因组数据搜索同源序列并预测蛋白质结构方面具有指导意义。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，一只赵崽儿呀，点点，Johnson，danny，WK红叶，刘永鑫-中科院-宏基因组

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